Karamanoğlu Mehmetbey Üniversitesi'nin temeli, 30 Mart 1987 tarihli Yükseköğretim Kurulu Kararı ile Selçuk Üniversitesi'ne bağlı olarak kurulan Meslek Yüksekokulu ile atılmıştır. Ardından sırasıyla Ermenek Meslek Yüksekokulu, İktisadi ve İdari Bilimler Fakültesi, Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu, Kazım Karabekir Meslek Yüksekokulu, Sağlık Yüksekokulu, Beden Eğitimi ve Spor Yüksekokulu, Edebiyat Fakültesi, Kâmil Özdağ Fen Fakültesi ile Sosyal Bilimler Enstitüsü ve Fen Bilimleri Enstitüsü eğitim-öğretime başlamıştır.
Eğitim-öğretim ve araştırmada dünya standartlarını yakalamayı hedefleyen Karamanoğlu Mehmetbey Üniversitesi, nitelikli insan gücü yetiştirerek Karaman iline ve ülkemize her alanda katkı sağlamak amacıyla kurulmuştur. Kuruluşunun ardından bölgenin özellikleri ve tarihî dikkate alınarak Türk dili ve gıda alanında ihtisaslaşma kararı alınmıştır.
Üniversitenin misyon ve vizyonunu yerine getirmek üzere teşkilatlanma süreci devam etmektedir. Bu kapsamda 2010 yılında Mühendislik Fakültesi, 2012 yılında Eğitim Fakültesi ve İslami İlimler Fakültesi kurulmuştur. Aynı yılda Meslek Yüksekokulu'nun adı Teknik Bilimler Meslek Yüksekokulu olarak değiştirilmiş, bünyesinde yer alan bazı programların aktarılmasıyla Sosyal Bilimler Meslek Yüksekokulu kurulmuştur. Sağlık Yüksekokulu ise 2016 yılında Sağlık Bilimleri Fakültesi adını almıştır. Kurumsallaşmayı sağlamak üzere iç kontrol standartlarına uyum çalışmaları yapılmış, yerleşkenin birinci etap gelişme planı tamamlanarak birçok akademik birimin fiziki mekân ihtiyacı karşılanmıştır. Spor alanında yapılan yatırımlarla yüzme havuzu, açık ve kapalı spor salonları ve stadyum gibi tesisler üniversiteye kazandırılmıştır.
Araştırma ve geliştirme faaliyetlerini desteklemek amacıyla merkezi araştırma laboratuvarı ve çeşitli akademik birimlerde laboratuvarlar kurulmuştur. Kütüphane binası inşa edilerek hizmete açılmıştır.
Bilimsel araştırma ve yayın açısından ülkemizin önde gelen yükseköğretim kurumları arasında yer alan Karamanoğlu Mehmetbey Üniversitesi, uluslararası indeksli dergilerde 2 bine yakın yayın, yaklaşık 1.500 araştırma ve onlarca TÜBİTAK projesi, ulusal ve uluslararası binlerce bildiri ve makale ile dikkat çekmektedir. Son teknolojiye sahip laboratuvarları ile ileri düzeyde analiz ve ar-ge çalışmalarına ev sahipliği yapmaktadır.
Üniversite-sanayi iş birliğini doğrudan etkileyen projelerle, şehre ve ülkeye katma değer sağlayan Karamanoğlu Mehmetbey Üniversitesi, sanayinin ihtiyaç duyduğu niteliklere sahip, uygulama ve beceri yetkinliği yüksek insan gücünü yetiştirmekte öncü bir rol üstlenmektedir. Bölgesel kalkınma üniversitesi olarak kabul edilen ve bu alanda tescillenen az sayıdaki üniversiteler arasında yer alan üniversite, uluslararası deneyime sahip akademisyenleri ile bilgiyi üreten ve değere dönüştüren, ülkemizin her alanda gelişmesine güçlü katkılar sağlayan bir kurum olarak faaliyetlerini sürdürmektedir.